רבי יצחק היה מגדולי תלמידיו של רבי שמעון בר יוחאי ומן החכמים המוזכרים תדיר בספר הזוהר. לפי פירוש "אור החמה" על הקדמת הזוהר, נמנה עם עשרת החברים של רשב"י, יחד עם רבי אלעזר, רבי אבא, רבי חייא, רבי יהודה ורבי יוסי.

הוא השתתף באדרא רבא, שבה נסתלקו שלושה מן החברים, והיה מן הנותרים. רבי חיים ויטאל מכנה אותו "ר"י נפחא הנזכר באדרא רבא דנשא".

בזוהר פרשת ויחי מסופר כי יום אחד ישב רבי יצחק עצב על פתח ביתו של רבי יהודה, בהרגישו שקרב קצו. רבי שמעון ראה את מלאך המוות מרקד לפניו; קם, אחז בידו של רבי יצחק וגזר שרק מי שרגיל לבוא אליו ייכנס, ומלאך המוות נשאר בחוץ. לפי הסיפור ומפרשיו, השתדל רשב"י בעדו וקיבל עליו להביאו עמו בשעת הסתלקותו, ובלשון "אור החמה": "גם ר' יצחק נסתלק עם רשב"י כנזכר בפרשת ויחי".

רבי חיים ויטאל, על פי מה שקיבל מן האר"י, מציין את מקום קבורתו בהר שבמורד מערבה מצפת, בבקיעה שבסלע גדול מול הסלע שתחתיו קבור רבי נחוניא בן הקנה, הוא האזור הקרוי היום ואדי עמוד שלמרגלות צפת. בנו, רבי שמואל ויטאל, הוסיף בהגהה: "הרי מפורש כאן שאינו קבור עם רשב"י ובנו ר"א במירון כמו שאומרים העולם".