רבי יעקב בירב, הידוע כמהר״י בירב, נולד בסביבות שנת ה׳רל״ד (1474) בעיר מקדה הסמוכה לטולדו שבקסטיליה. כנראה היה הראשון שנקרא ״בי-רב״ (בית מדרש), כינוי שעבר לצאצאיו. למד בישיבתו של רבי יצחק אבוהב, כנראה בגוודלחרה.

לאחר גירוש ספרד בשנת 1492 נדד לצפון אפריקה. לימים כתב שמיום הגירוש היה ״מורה הוראות ורב לחמשת אלפים בתים יהודים במדינת פאס״, כשהיה בן שמונה עשרה שנים ועדיין לא בא לחתימת זקן, ברעב ובצמא ובחוסר כל. בתלמסאן דרש בבית הכנסת עם ר׳ יעקב קינו, ובאלג׳יר דאג להעתיק חלקים מתשובות הרשב״ץ, שמסר לימים לתלמידו רבי יוסף קארו. ב-1513 כיהן כחבר בית דינו של הנגיד רבי יצחק הכהן שולאל בקהיר. בשנים 1516–1519 שימש ראש ישיבה בירושלים, שב למצרים, ישב בצפת ובדמשק, ובשנת 1535 קבע את מושבו סופית בצפת.

בצפת עמד בראש ישיבה והיה הדמות המרכזית בחיי הרוח של העיר. גדולי העיר למדו אצלו, ובראשם רבי יוסף קארו ורבי משה מטראני (המבי״ט). בשנת ה׳רח״צ (1538) ביקש לחדש את הסמיכה: 25 מגדולי רבני צפת סמכו אותו כדי שיוכל לסמוך אחרים, אך הרלב״ח, רבי לוי בן חביב, רבה של ירושלים, התנגד, ופרץ פולמוס גדול. לבסוף סמך רבי יעקב ארבעה חכמים, ובהם רבי יוסף קארו והמבי״ט. שרשרת הסמיכה נמשכה עד אמצע המאה ה-17, אך המוסמכים נמנעו מלייחס לה תוקף הלכתי ממשי.

היה אבי משפחת בירב שפעלה בארץ ישראל ובמצרים. חיבוריו: שו״ת מהר״י בירב (ויניציאה, ה׳תכ״ג), חידושים על מסכת קידושין, הגהות על משנה תורה לרמב״ם בהלכות שלא נכתב עליהן ״מגיד משנה״, סדר חליצה וביאורי אגדות.

נפטר ביום ל׳ בניסן ה׳ש״א (1541), לפי התאריך המקובל, ונטמן בבית הקברות העתיק בצפת. על שמו בית כנסת בירב בעיר העתיקה של צפת.