שמעון בן שטח חי בימי המלך החשמונאי אלכסנדר ינאי. לפי התלמוד הבבלי היה אחיה של שלומציון המלכה, אם כי חוקרים הטילו ספק בקריאה זו. רבותיו היו יהושע בן פרחיה ונתאי הארבלי, ומתלמידיו היו שמעיה ואבטליון.

יחד עם יהודה בן טבאי היווה את "הזוג השלישי" בשרשרת מסירת התורה שבעל פה. ברוב המקורות התלמודיים הוא מכונה נשיא הסנהדרין, בימי אלכסנדר ינאי ואחריו בימי שלומציון המלכה, ויחד עם חברו פעל להשבת פרשנותם של הפרושים. בספרות חז"ל אין מצרפים לשמו את התואר "רבי", דבר המעיד על גדולתו.

מיוחסות לו כמה תקנות: הוא תיקן שהילדים ילכו לבית הספר, בעוד שקודם לכן הייתה ההוראה מוטלת על האבות; הוא תיקן שכסף הכתובה יישאר בידי הבעל ונכסיו ישועבדו לכתובת אשתו, וכך נעשה הגירושין הנמהר קשה יותר; וכן קבע שכלי מתכת שהותך ותוקן שומר על טומאתו.

הוא נודע בתקיפותו בדין. לפי התלמוד הירושלמי הוצאו להורג באשקלון שמונים מכשפות ביום אחד. לאחר מכן העלילו קרובי הנשים על בנו ונידון למוות על פי עדותם; העדים הודו בעלילה כבר בעת מתן פסק הדין, ואף על פי כן בוצע גזר הדין.

במסכת אבות (א, ט) מובאת משנתו: "הוי מרבה לחקור את העדים; והוי זהיר בדבריך, שמא מתוכן ילמדו לשקר". הוא נפטר בסביבות שנת 60 לפני הספירה, כבן שמונים.