רבי נפתלי הכהן כ"ץ נולד בסביבות שנת ה'ת"ט (1648/1649) באוסטרהא שבווהלין (כיום באוקראינה), למשפחה של רבנים. אביו, רבי יצחק הכהן, מצאצאי המהר"ל מפראג, אב בית דין בסטפאן ודרשן בפראג, נמלט לשם בימי גזירות הקוזאקים; אמו אידל הייתה בתו של רבי מנחם שטנגן (מרגליות), אב בית דין פרמיסלה. בצעירותו, בשנת 1663, נלקח בשבי הטטרים, שהחזיקוהו בעבדות כמה שנים, עד שהצליח להימלט ולשוב לאוסטרהא, שם נבחר למלא את מקום אביו.

הוא נשא לאישה את אסתר שינדל, בתו של רבי שמואל שמעלקא ז"ק, אב בית דין אוסטרהא, אשר מינהו לראש ישיבה ולגבאי בית המדרש שבנה מכספו. בשנת 1690 נקרא לפוזן (פוזנן), שם כיהן כרב העיר וכראש החברה קדישא עד שנת 1704, התעמק בקבלה ואסף ספרייה גדולה של ספרי קבלה. בעיר זו הותיר קמע בתוך ראש צבי, שנחשב בידי יהודי העיר לסגולה מוצלחת נגד שרפה. בשנת 1704 נקרא לרבנות פרנקפורט דמיין.

בכ"ד בטבת ה'תע"א (14–15 בינואר 1711) פרצה בביתו שרפה גדולה שכילתה את כל הרובע היהודי של פרנקפורט. אף שזוכה במשפט, לאחר שהתברר כי שוכר חדר לא יהודי אשם בפריצתה, האשימוהו כי סמך על קמעותיו ומנע את כיבוי השרפה בדרכים הרגילות; הוא נאסר ושוחרר רק לאחר שהתפטר מתפקידו. משם עבר לפראג, שם שימש כרב בישיבתו של רבי דוד אופנהיים. בפראג פגש את השבתאי נחמיה חייא חיון ונתן הסכמה לספרו; לאחר מכן חזר בו מהסכמתו, טען שהוטעה, והצטרף לחכם צבי בחרם נגד חיון. בשנת 1715 ניסה ללא הצלחה לשוב לרבנות פוזן, ואחר כך חזר לאוסטרהא.

חיבורו העיקרי, "ברכת ה'" (פרנקפורט, ה'תס"ב), כולל את "סמיכת חכמים", המבאר את סמיכות מסכתות המשנה זו לזו, ואת "קדושה וברכה", ביאורים על מסכת ברכות; שמו הונצח לדורות כבעל "סמיכת חכמים". עוד חיבר את "פי ישרים", הקדמה קבלית לספר בראשית, "משך הזרע" על סדר זרעים, את הסידור "בית רחל", סליחות עם פירוש, וצוואה מוסרית מלאת הדרכות, שנדפסה שוב ושוב.

בשנת ה'תע"ח (1718) החליט לעלות לארץ ישראל, אך נפטר בדרכו, בקושטא, בכ"ד בטבת ה'תע"ט, ושם נקבר. הוא הותיר אחריו שושלת רבנית ענפה: בניו כיהנו כאב"ד בברודי, פוזן, אוסטרהא, קרמזיר, ברסלאו ופרוסטיץ, והחכם צבי היה מחותנו. בין צאצאיו רבי אריה לייב הלר בעל "קצות החושן" ואדמו"רי חסידויות זידיטשוב, סטרטין ובעלז.