רבי אפרים בן אהרן נבון נולד בשנת ה'תל"ז (1677) בקושטא, למשפחת נבון, על פי "שם הגדולים" לחיד"א והקדמת רבי חיים שמואל דאנון לספר "מחנה אפרים"; אחרים טוענים כי נולד בניקופול שבבולגריה, ומשפחתו עברה זמן קצר לאחר מכן לקושטא. שם למד תורה עם חברו בן גילו, הגאון רבי יעקב ששון, אצל רבם רבי אלפנדרי, והצטיין כבר בצעירותו בשקידתו ובחריפותו.

בסביבות שנת ה'ת"ס–ה'תס"א (1700) עלה לארץ ישראל והתיישב בירושלים. לפי גרסאות מסוימות, ובהן "שם הגדולים", נשא כבר לפני כן את בתו של רבי יהודה אירגז ועלה יחד עם חמיו; לפי הקדמת רבי חיים שמואל דאנון, עלה בגפו ונישא רק לאחר עלייתו. בירושלים התקבל בכבוד ובהערצה, ורבי חיים שמואל דאנון כתב עליו: "משעלה רבנו מקושטא לירושלים שמחו בו כל העם שמחה גדולה, ארי עלה שתורתו מכרזת עליו". בעשר השנים הראשונות לשבתו בעיר למד תורה בהתבודדות וברציפות, סיים את כל התלמוד בעיון וכן את הרמב"ם ואת ה"בית יוסף", ככל הנראה בישיבת "נוה שלום" שייסד רבי יצחק די מאיו. שמו יצא אז בכל העולם היהודי.

יהודי ירושלים סבלו באותם ימים מהתנכלויות קשות של השלטון העות'מאני: מסים, קנסות ורדיפות הביאו רבים מהם לברוח, אך רבי אפרים נשאר בעיר כמנהיג היהודי הכמעט יחיד בה. כאשר המצב הפך בלתי נסבל, עזב את ירושלים בשליחות כשד"ר. בהגיעו לקושטא מצא חן בעיני תלמידי החכמים שבעיר, שהפצירו בו להישאר, ורבי יהודה רוזאניס, אב בית הדין ובעל "משנה למלך", מינהו למורה הוראה ולדיין. רבי אברהם רוזאניס כתב עליו: "מיום עד לילה לא פסיק פומיה מגירסא... לבו כלב האריה לאסוקי שמעתתא אליבא דהלכתא, דנהירן ליה שבילא דכוליה תלמודא".

חיבורו "מחנה אפרים" נכתב על פי סדר משנה תורה לרמב"ם, ועוסק, לעיתים בדרך של שאלה ותשובה, בסוגיות של דיני ממונות כגון מחילת חוב, אסמכתא וחיובי גזלן בשוגג. הוא לא זכה לראותו נדפס: על ערש דווי ביקש מבנו, רבי יהודה נבון בעל "קריית מלך רב", להוציאו לאור, וזה ערכו והדפיסו בקושטא בשנת ה'תצ"ח (1738). החיד"א כתב עליו: "חכמתו ובקיאותו ניכר מספרו הנורא", והחתם סופר שיבח את "שמעו הגדול והמפורסם בכל ספרי חכמי ספרד גדולי האחרונים". הספר, עם הגהות רבי עקיבא איגר, נלמד עד היום בישיבות.

רבי אפרים נבון נפטר בקושטא בגיל 58, ביום שני כ"ו בניסן ה'תצ"ה (1735), כפי שכתוב על מצבתו, שנתגלתה מחדש בשנת ה'תרנ"ז (1897) על ידי צאצאו יוסף נבון ביי, לאחר שנעלמה יותר מ-150 שנה. הוא הותיר אחריו שושלת של חכמים ודיינים; נינו, רבי יהודה נבון, כיהן כראשון לציון.