רבי דוד אופנהיים נולד בוורמייזא ביוני 1664, בנו של רבי אברהם אופנהיים, רב הקהילה ומנהיגה, ואחיינו של איש הכספים המפורסם שמואל אופנהיימר, שממנו ירש הון רב. הוא למד אצל רבי גרשון אשכנזי במץ, אצל רבי יצחק בנימין וולף מלנדסברג, אצל רבי יעקב זק אשכנזי, אבי החכם צבי, ואצל רבי בנימין וולף אפשטיין בפרידברג; בצעירותו נקשר לרבי יאיר חיים בכרך. בשנת 1681 נשא את גנענדל, בתו של יהודי החצר לפמן בהרנדס מהנובר.

משנסמך בגיל עשרים, מונה בשנת 1691, בגיל עשרים וחמש, לרבה של ניקלשבורג ולרב המדינה של מורביה. בשנת 1703 היה לרבה הראשי של פראג, ובשנת 1713 של מחצית מורביה, ומשנת 1718 של כל בוהמיה. קשריו עם שליטי הקיסרות עשו אותו לאחת הדמויות המשפיעות ביותר ביהדות מרכז אירופה. הוא כתב כעשרים חיבורים בהלכה ובאגדה, ובהם שו״ת “נשאל דוד”; חתנו היה רבי חיים יונה תאומים.

בזכות הונו אסף את הספרייה היהודית הגדולה ביותר בדורו, ובה אלפי ספרים מודפסים וכתבי יד נדירים. אוסף זה שמור כיום בספריית הבודליאנה באוקספורד.

הוא נפטר בפראג בז׳ בתשרי ה׳תצ״ז (1736) וטמון בבית הקברות היהודי העתיק של העיר.