רבי יצחק בן יהודה אברבנאל, דון יצחק, נולד בליסבון בשנת 1437 למשפחת אברבנאל, משפחת אצולה עתיקת יומין של יהדות חצי האי האיברי, שייחוסה הגיע לפי מסורת המשפחה עד דוד המלך. הוא למד תורה מרבו המובהק רבי יוסף בן אברהם חיון, ופילוסופיה אצל רבי יוסף אבן שם טוב. בנערותו חיבר את "עטרת זקנים" ואת "צורת היסודות".

כאביו לפניו, שימש שר האוצר של אפונסו החמישי מלך פורטוגל. הוא פעל לטובת אחיו: בשנת 1471 פדה 250 שבויים יהודים מן העיר ארסילה שבמרוקו ודאג למחסורם במשך שנתיים. בשנת 1483 העלילו עליו שהוא בוגד בפורטוגל, והוא ברח לקסטיליה, והמלך ז'ואאו השני החרים את כל רכושו. שם חידש את כתיבת פירושו לתנ"ך, ונקרא על ידי פרננדו ואיזבלה לשמש שר האוצר, תפקיד שמילא שמונה שנים.

בשנת 1492 השתדל אצל הזוג המלכותי לבטל את גזרת הגירוש, ואף הציע להם הון רב, אך לשווא, ויצא לגלות עם בני עמו. בנאפולי שימש יועץ למלך פרדיננדו הראשון; בפלישת הצרפתים נבזז רכושו ואבדו חלק מספריו. דרך קורפו הגיע בשנת 1496 למונופולי, שם סיים בערב פסח את ספרו "זבח פסח", ובשנת 1503 נקרא לוונציה, שם ניסה לפשר בין מנהיגי העיר לבין סוחרי פורטוגל.

פירושו לתורה ולנביאים, הפותח כל פרק ברשימת שאלות שעליהן הוא משיב בשיטתיות, נלמד עד היום. הוא ראה בבריאת העולם יש מאין את אבן הפינה של האמונה, והרבה לעסוק ברעיון המשיחי. חיבוריו: פירוש לתורה ולנביאים, "זבח פסח", "מעייני הישועה", "ישועות משיחו", "משמיע ישועה", "ראש אמנה", "עטרת זקנים".

הוא נפטר בוונציה בשנת ה'רס"ט (1508), בגיל 71, והובא למנוחות בבית העלמין הישן בפדובה, לצד רבי יהודה מינץ. המצבה על קברו נהרסה בשנת 1509, ומקום קברו המדויק אינו ידוע.