Rabbi David Oppenheim naquit à Worms en juin 1664, fils de Rabbi Avraham Oppenheim, rabbin et dirigeant de la communauté, et neveu du célèbre financier Chemouel Oppenheimer, dont il hérita une grande fortune. Il étudia auprès de Rabbi Guerchon Achkenazi à Metz, de Rabbi Its'hak Binyamin Wolf de Landsberg, de Rabbi Yaakov Zak Achkenazi, père du 'Hakham Tsvi, et de Rabbi Binyamin Wolf Epstein à Friedberg ; jeune, il se lia avec Rabbi Yaïr 'Haïm Bacharach. En 1681, il épousa Gnendel, fille du juif de cour Leffmann Behrends de Hanovre.

Ordonné à vingt ans, il fut nommé en 1691, à vingt-cinq ans, rabbin de Nikolsburg et grand rabbin de Moravie. En 1703, il devint grand rabbin de Prague, puis, en 1713, d'une moitié de la Moravie, et dès 1718 de toute la Bohême. Ses liens avec les souverains de l'Empire en firent l'une des figures les plus influentes du judaïsme d'Europe centrale. Il écrivit une vingtaine d'ouvrages de halakha et d'aggada, dont les responsa Nichal David ; son gendre fut Rabbi 'Haïm Yona Teomim.

Grâce à sa fortune, il constitua la plus grande bibliothèque juive de son temps, rassemblant des milliers de livres imprimés et de manuscrits rares. Cette collection est aujourd'hui conservée à la Bodléienne d'Oxford.

Il quitta ce monde à Prague le 7 Tichri 5497 (1736) et repose dans le vieux cimetière juif de la ville.