Don Its'hak ben Yehouda Abarbanel naquit à Lisbonne en 1437, dans l'une des plus anciennes familles nobles du judaïsme ibérique, qui se rattachait selon sa tradition au roi David. Il étudia la Torah auprès de Rabbi Yossef 'Hayoun, le rabbin de Lisbonne, et la philosophie auprès de Rabbi Yossef ibn Chem Tov. Jeune encore, il écrivit Ateret Zekénim et Tsourat Hayessodot.

Comme son père avant lui, il fut trésorier du roi Alphonse V de Portugal. Il mit sa fortune au service de ses frères : en 1471, il racheta 250 captifs juifs d'Arzila, au Maroc, et pourvut à leurs besoins pendant deux ans. Accusé de trahison en 1483, il dut fuir en Castille, et le roi Jean II confisqua tous ses biens. En Castille, il reprit son commentaire de la Bible, puis administra pendant huit ans les finances de Ferdinand et Isabelle.

En 1492, il tenta en vain, par ses suppliques et en offrant de fortes sommes, de faire annuler le décret d'expulsion, puis partit en exil avec son peuple. À Naples, il conseilla le roi Ferdinand Ier ; lors de l'invasion française, il perdit ses biens et une partie de ses livres. Il passa par Corfou, s'installa en 1496 à Monopoli, où il acheva Zéva'h Pessa'h sur la Haggada, puis en 1503 à Venise, où il servit de médiateur entre la République et le Portugal.

Ses commentaires sur la Torah et les Prophètes, dont chaque chapitre s'ouvre sur une série de questions auxquelles il répond méthodiquement, restent très étudiés. Il défendit avec force la création du monde et l'espérance messianique. Œuvres : commentaires sur la Torah et les Prophètes, Zéva'h Pessa'h, la trilogie messianique (Ma'ayné Hayechou'a, Yechou'ot Mechi'ho, Machmia' Yechou'a), Roch Amana, Ateret Zekénim.

Il mourut à Venise en 5269 (1508), à soixante et onze ans. Les Juifs ne pouvant être enterrés à Venise, il fut inhumé à Padoue, près de Rabbi Yehouda Mintz. Le cimetière fut détruit lors du siège de Padoue en 1509, et l'emplacement exact de sa tombe est inconnu.